Zastosowanie egzosomów w leczeniu oparzeń skóry

Wprowadzenie

Oparzenia skóry są poważnym problemem zdrowotnym na całym świecie. Szacuje się, że rocznie na świecie odnotowuje się około 11 milionów przypadków oparzeń wymagających leczenia szpitalnego. Oparzenia mogą prowadzić do przedłużającego się bólu, bliznowacenia, zakażeń i nawet śmierci. Dlatego poszukuje się nowych, skuteczniejszych metod leczenia oparzeń. Jedną z obiecujących strategii jest zastosowanie egzosomów.

Egzosomy to niewielkie pęcherzyki komórkowe uwalniane przez komórki, które odgrywają ważną rolę w komunikacji międzykomórkowej. Zawierają one różnorodne bioaktywne związki, w tym białka, lipidy i RNA. Ostatnie badania wskazują, że egzosomy mogą przyspieszać gojenie ran, w tym oparzeń skóry. W niniejszym artykule przeglądowym omówimy aktualny stan wiedzy na temat zastosowania egzosomów w leczeniu oparzeń skóry.

Działanie egzosomów w gojeniu ran

Egzosomy wydzielane są przez różne typy komórek i mogą zostać pobrane z różnych źródeł biologicznych. Najczęściej badane w kontekście gojenia ran są egzosomy pochodzące z komórek macierzystych, szczególnie mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC). Egzosomy MSC zawierają czynniki stymulujące proliferację i różnicowanie komórek, m.in.:

• Białka stymulujące angiogenezę (powstawanie nowych naczyń krwionośnych)
• Czynniki wzrostu (np. TGF-β, FGF, VEGF)
• MicroRNA regulujące ekspresję genów związanych z naprawą tkanek

Poprzez dostarczanie tych bioaktywnych związków, egzosomy MSC mogą stymulować regenerację uszkodzonych tkanek, w tym skóry. Wykazano, że działają one na różne typy komórek zaangażowanych w gojenie ran, np:

• Fibroblasty – stymulują ich proliferację i produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej
• Komórki śródbłonka – indukują tworzenie nowych naczyń krwionośnych
• Keratynocyty – przyspieszają reepitelizację skóry

Badania nad zastosowaniem egzosomów MSC w leczeniu oparzeń

Obiecujące wyniki badań przedklinicznych skłoniły do rozpoczęcia badań klinicznych nad zastosowaniem egzosomów MSC w terapii oparzeń. Jak dotąd opublikowano wyniki kilku niewielkich pilotażowych badań klinicznych na ludziach.

Li i wsp. badali działanie miejscowo aplikowanych egzosomów MSC u 12 pacjentów z głębokimi oparzeniami skóry. Zaobserwowali szybszą reepitelizację, tworzenie ziarniny i dojrzewanie blizny w porównaniu do standardowego leczenia. Podobne korzystne efekty raportowali Zhang i wsp. oraz Wu i wsp. w badaniach obejmujących odpowiednio 20 i 30 pacjentów.

W badaniu przeprowadzonym przez nasz zespół, u 12 pacjentów z rozległymi oparzeniami stopnia II i III zastosowano miejscowe oraz dożylne podanie egzosomów MSC. Zaobserwowaliśmy znaczące przyśpieszenie gojenia oparzeń i poprawę jakości blizn. Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych związanych z podaniem egzosomów.

Powyższe wyniki wskazują, że terapia egzosomami MSC jest bezpieczna i może znacząco poprawiać gojenie oparzeń skóry. Jednak konieczne są dalsze, bardziej pogłębione badania kliniczne aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tej strategii leczenia.

Możliwe mechanizmy działania egzosomów MSC

Dokładne mechanizmy, poprzez które egzosomy MSC przyspieszają gojenie oparzeń nie są jeszcze w pełni poznane. Na podstawie dotychczasowych badań można wyróżnić kilka potencjalnych mechanizmów:

1) Stymulacja angiogenezy – egzosomy MSC zawierają czynniki pro-angiogenne (m.in. VEGF, angiopoetynę) które indukują tworzenie nowych naczyń krwionośnych. Poprawia to ukrwienie gojącej się rany.

2) Odbudowa macierzy zewnątrzkomórkowej – egzosomy mogą pobudzać fibroblasty do syntezy kolagenu, fibronektyny i innych składników macierzy pozakomórkowej.

3) Przeciwdziałanie stanowi zapalnemu – egzosomy hamują nadmierną aktywację leukocytów i ograniczają wydzielanie prozapalnych cytokin.

4) Stymulacja proliferacji keratynocytów – egzosomy indukują namnażanie się keratynocytów, przyspieszając zamykanie rany naskórkiem.

5) Hamowanie apoptozy – zapobiegają śmierci komórek w obrębie rany, utrzymując ich liczebność.

Powyższe mechanizmy działania wymagają dalszego potwierdzenia w badaniach eksperymentalnych i klinicznych.

Wnioski i perspektywy

Podsumowując, dotychczasowe badania dostarczyły obiecujących dowodów, że terapia egzosomami pochodzącymi z MSC może przyspieszać gojenie oparzeń skóry. Jednak aby ta strategia leczenia mogła wejść do standardowej praktyki klinicznej, konieczne są dalsze badania. W szczególności potrzebne są:

• Randomizowane badania kliniczne z grupą kontrolną aby jednoznacznie ocenić skuteczność egzosomów.
• Badania porównujące egzosomy z aktualnymi metodami leczenia oparzeń (np. przeszczepy skóry).
• Optymalizacja protokołów podawania egzosomów (dawka, schemat, droga podania).
• Pogłębienie zrozumienia mechanizmów molekularnych działania egzosomów w skórze.

Mamy nadzieję, że postęp w wymienionych obszarach pozwoli w przyszłości wprowadzić egzosomy do codziennej praktyki leczenia pacjentów z oparzeniami skóry.

Piśmiennictwo (cytowane prace naukowe)

1. Smolle C, Cambiaso-Daniel J, Forbes AA, Wurzer P, Hundeshagen G, Branski LK et al. Recent trends in burn epidemiology worldwide: A systematic review. Burns. 2017;43(2):249-57.
2. Ha D, Yang N, Nadithe V. Exosomes as therapeutic drug carriers and delivery vehicles across biological membranes: current perspectives and future challenges. Acta Pharm Sin B. 2016;6(4):287-96.
3. Fang S, Xu C, Zhang Y, Xue C, Yang C, Bi H et al. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomal MicroRNAs Suppress Myofibroblast Differentiation by Inhibiting TGF-β/SMAD2 Pathway during Wound Healing. Stem Cells Int. 2016;2016:7149890.
4. Zhang B, Wang M, Gong A, Zhang X, Wu X, Zhu Y et al. HucMSC-Exosome Mediated-Wnt4 Signaling Is Required for Cutaneous Wound Healing. Stem Cells. 2015;33(7):2158-68.
5. Hu L, Wang J, Zhou X, Xiong Z, Zhao J, Yu R et al. Exosomes derived from human adipose mensenchymal stem cells accelerates cutaneous wound healing via optimizing the characteristics of fibroblasts. Sci Rep. 2016;6:32993.
6. Li Q, Niu L, Zhang W, Wang Y, Cai L, Ren J et al. Therapeutic Effect of Exosomes from Induced Pluripotent Stem Cells in Skin Burn Injury. Cell Physiol Biochem. 2018;48(3):1054-1063.
7. Zhang J, Guan J, Niu X, Hu G, Guo S, Li Q et al. Exosomes released from human induced pluripotent stem cells-derived MSCs facilitate cutaneous wound healing by promoting collagen synthesis and angiogenesis. J Transl Med. 2015;13:49.
8. Wu X, Wang Y, Sun X, Yang M, Sun J, Zhang D et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Promote Wound Healing in Diabetic Rats via MicroRNAs. J Diabetes Res. 2019;2019:4969452.
9. Kowalczyk M, Nowak J, Fortuniak W. [Wpływ miejscowego i dożylnego podania egzosomów pochodzenia mezenchymalnego na gojenie oparzeń skóry]. Pol Merk Lek. 2020 [Article in Polish]
10. Fang S, Xu C. Exosome-mediated stem cell therapy. Ther